深圳市新亿邦医药化学有限公司

产品名称 XL-184 free base (Cabozantinib)

产品描述 XL184是有效的广谱酪氨酸激酶抑制剂，靶向作用于VEGFR2和c-Met 时，IC50分别为0.035 nM 和 1.3 nM。

靶点 VEGFR2 c-Met

IC50 0.035 nM 1.3 nM [1]

体外研究

XL184是多种受体酪氨酸激酶小分子抑制剂，尤其抑制c-Met 和VEGFR2。XL-184也有效作用于Ret, Kit, FLT1, FLT3, FLT4, Tie2, 和 AXL ， IC50分别为 4 nM, 4.6 nM, 12 nM, 11.3 nM, 6 nM, 14.3 nM, 和7 nM。XL184微弱抑制 RON 和PDGFR-β，IC50分别为 124 nM和 234 nM,而对FGFR1则几乎没有抑制活性，IC50 为5.294 μM。[1] XL184低浓度(0.1-0.5 μM) 时处理MPNST细胞，也显著抑制组成型和诱导型Met磷酸化及其下游信号，且抑制 HGF诱导的MPNST细胞迁移和侵袭。XL184作用于细胞因子刺激的人脐静脉内皮细胞（HUVECs），也显著抑制Met和VEGFR2磷酸化。虽然XL184浓度为0.1 μM时不能抑制MPNST细胞生长，但是浓度为5-10 μM 时则能显著抑制MPNST细胞生长。[2]

体内研究

XL184按 30 mg/kg 剂量处理携带自发胰岛细胞瘤的RIP-Tag2 小鼠，扰乱 83%肿瘤血管, 降低周细胞和空基底膜袖，引起广泛瘤内缺氧和广泛的肿瘤细胞凋亡，且停药后延缓肿瘤血管再生长，与XL999相比更显著抑制VEGFR而不是c-Met，导致血管降低43％，说明抑制VEGFR，也抑制放大抑制血管新生的其他功能相关的受体酪氨酸激酶（RTK）。XL184也降低原发肿瘤的侵袭和减少转移。[1] XL184 每天按30 mg/kg剂量处理SCID小鼠，显著废除人 MPNST移植瘤生长和转移。[2] XL184 处理乳腺癌，肺癌胶质瘤模型，抑制肿瘤生长，这种作用存在剂量依赖性，降低肿瘤和内皮细胞增殖，促进凋亡。XL184按100 mg/kg 和 10 mg/kg剂量分别单独处理携带MDA-MB-231肿瘤的小鼠和携带C6肿瘤的大鼠，持续抑制肿瘤生长。[3]

临床实验

联用疗法 XL184和Mitoxantrone及Prednisone联用治疗男性抗阉割的前列腺癌(COMET-2)目前处于三期研究阶段。

技术数据:
分子量(MW): 501.51
化学式: C28H24FN3O5

溶解度: DMSO ≥117mg/mL Water <1mg/mL Ethanol <1mg/mL
纯度: >99%
稳定性: at -20℃ 2 years
CAS号: 849217-68-1

生物活性

XL-184 free base (Cabozantinib) is a potent multitargeted VEGFR2, Met, FLT3, Tie2, Kit and Ret inhibitor with IC50 of 0.035, 1.8, 14.4, 14.3 and 4.6 nM for VEGFR2, Met, FLT3, Tie2 and Kit, respectively. In cells XL-184 free base (Cabozantinib) is also very potent, with IC50 under 10 nM for VEGFR2, MET, Kit and FLT3-ITD mechanistic assays. In in vitro angiogenesis assays, XL-184 free base (Cabozantinib) exhibits single-digit nanomolar potency. In mouse xenograft models, XL-184 free base (Cabozantinib), dosed orally, demonstrated dose-dependent inhibition of tumor growth and tumor regression, associated with disruption of the tumor vasculature and extensive tumor cell apoptosis.

xl184对多种晚期癌症具有较高的疾病控制率，并且可缩小甚至消除骨转移病灶。该项试验设计为随机终止试验(RDT)，纳入398例进展性可测量性癌症患者，其中39%的患者在入组时已发生骨转移。在开放性研究阶段，所有患者每天服用100mg受试药物，共12周。病情进展(增长≥20%)患者退出试验，部分应答患者(缩小≥30%)继续服药，病情稳定患者随机分组接受cabozantinib或安慰剂治疗。

结果显示，cabozantinib对13种肿瘤中的12种具有抗肿瘤活性，并且骨扫描结果显著改善。

虽然总应答率仅为9%，但cabozantinib单药治疗12周后，肝癌、前列腺癌和卵巢癌患者的疾病稳定率分别可达76%、71%和58%，黑色素瘤、乳腺癌和非小细胞肺癌的疾病控制率分别为45%。